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====== Syndromes extrapyramidaux induits par les médicaments. ======
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==== Auteurs et références ====
* Auteur principal : Dr MAEKER Eric, Gériatre, Psychogériatre, France.
* Deuxième auteur principal : MAEKER-POQUET Bérengère, Infirmière, France.
* Affiliation :
* Court séjour gériatrique, Centre Hospitalier de Calais, 1601 Boulevard des Justes, 62100 Calais.
* Correspondance : eric.maeker@gmail.com
* Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.
* Date de soumission : Avril 2021
* DOI : [[https://doi.org/10.1016/j.npg.2021.05.006|10.1016/j.npg.2021.05.006]]
===== Titre anglais =====
* **Drug-induced Parkinsonian disorders.**
===== Mots-clés =====
* **Mot-clés :** Personnes âgées ; Iatrogénie ; Dyskinésie ; Dyskinésies tardives ; Parkinsonisme; Dystonies.
* **Keywords :** Aged ; Iatrogenic Disease ; Dyskinesia, Drug-Induced ; Tardive Dyskinesia / chemically induced ; Parkinsonian Disorders / chemically induced ; Dystonia/chemically induced.
===== Résumé =====
Les syndromes extrapyramidaux d’origine médicamenteuse sont fréquents en gériatrie. Dans cette population, l’aspect iatrogénique semble être jusqu’à cinq fois plus fréquent et demeure méconnu. Cette revue de littérature présente leur définition clinique, leur épidémiologie, leurs facteurs de risque, leur physiopathologie, les thérapeutiques incriminées et les aspects du diagnostic différentiel.
===== Abstract =====
Drug-induced extrapyramidal syndromes are common in geriatrics. In this population, the iatrogenic aspect appears to be up to five times more frequent and remains under-recognized. This non-systematic review presents their clinical definition, epidemiology, risk factors, pathophysiology, treatments involved and aspects of differential diagnosis.
===== Introduction =====
Les gériatres, les psychiatres et les neurologues sont souvent confrontés aux différents aspects du syndrome extrapyramidal. Le système extrapyramidal comprend plusieurs structures cérébrales, dont le striatum, le pallidum, le locus niger, le thalamus et les noyaux sous-thalamiques. Sous l’influence (non exclusive) de la dopamine, il intervient dans le contrôle du mouvement volontaire. L’atteinte de la boucle dopaminergique nigrostriée est le principal mécanisme du syndrome extrapyramidal. La maladie de Parkinson idiopathique (MPI) représente l’une des pathologies neurodégénératives les plus fréquentes de ce système. Elle bénéficie d’une sémiologie claire et bien définie. Toutefois, elle débute généralement dans la population âgée de 60 ans (en moyenne), donc non gériatrique. Ainsi, les présentations cliniques parkinsoniennes de novo au-delà de 80 ans appellent à rechercher d’autres diagnostics que la MPI. Lors de l’évaluation des diagnostics différentiels de ce syndrome, l’intégration des effets indésirables de thérapeutiques est essentielle. Ainsi, particulièrement en gériatrie, l’aspect iatrogénique semble être jusqu’à cinq fois plus fréquent [(P19528308)] et demeure souvent méconnu [(P18067180)]. Étant donné que les récepteurs striataux de la dopamine diminuent au cours du vieillissement, les personnes âgées ont une sensibilité accrue aux effets antagonistes dopaminergiques de certaines thérapeutiques. De plus, si les personnes âgées atteintes de parkinsonisme iatrogène subissent une baisse de population de leurs neurones dopaminergiques, elles pourraient courir un risque plus important de MPI [(P2880234)]. Le lien entre ces deux phénomènes, iatrogènie et maladie neurodégénérative, pourrait correspondre à une sensibilisation accrue en phase prodromique de la MPI par un traitement et être donc une conséquence de la présence de la pathologie au lieu de sa cause.
Les syndromes extrapyramidaux induits par les traitements, plus communément dénommés troubles du mouvement induits par les médicaments (TMIM) [(P30475568)], se regroupent en quatre phénotypes cliniques : les dystonies, l’akathisie, le parkinsonisme iatrogénique et les dyskinésies. Dans cette revue de littérature narrative et structurée, plusieurs axes sont explorés concernant ces TMIM : leur définition clinique, leur épidémiologie, leurs facteurs de risque, leur physiopathologie, les thérapeutiques incriminées et les aspects du diagnostic différentiel.
===== Méthodes =====
Une séquence de recherches dans la base de données électronique PubMed a été réalisée sur les publications référencées entre sa création et avril 2021. Une première phrase de recherche : //("Parkinson Disease, Secondary/chemically induced"[MAJR] OR "Dyskinesia, Drug-Induced"[Mesh] OR "Akathisia, Drug-Induced"[Mesh] OR "Dystonia"[Mesh]) AND ("Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions"[Mesh] AND "Aged"[MeSH])// rapportait près de 2000 références ; la seconde, moins spécifique, //parkinsonism[tiab] AND "drug induced"[tiab] AND "Aged"[MeSH]// retournait 264 résultats. Une cinquantaine de références sont incluses, certaines sont ajoutées depuis les corpus de citations des publications sélectionnées. Les revues de la littérature ont été évaluées en première lecture. Des recherches spécifiques complètent cette revue (par exemple : //amlodipine AND parkinsonism//).
===== Définition clinique et diagnostique =====
Les TMIM comprennent quatre phénotypes : les dystonies, l’akathisie, le parkinsonisme iatrogénique et les dyskinésies [(P30475568)].
Les dystonies surviennent précocement après l’instauration des traitements. Elles se manifestent par des contractions musculaires involontaires et soutenues par des groupes antagonistes occasionnant des postures anormales ou des mouvements erratiques et répétitifs. Plusieurs régions du corps humain peuvent être affectées : les muscles extenseurs du rachis et cou provoquant l’opisthotonos, le cou (torticolis), la mâchoire (trismus), les muscles oculaires (crise oculogyre), les muscles pelviens et ceux du visage et de la langue (crise buccolinguale). Sans prise en charge spécifique, les dystonies peuvent, en phase aiguë, évoluer vers une urgence respiratoire (laryngospasme) se traduisant par une dyspnée haute soudaine avec stridor. Cette dystonie laryngée aiguë est décrite pour la première fois en 1958 [(P13590459)]. Une corrélation avec un risque de mort subite est confirmée en 1981 après un premier rapport de décès [(P7304797)] puis rapportée par plusieurs publications successives impliquant essentiellement des antipsychotiques [(P32337738)]. Une atteinte diaphragmatique peut aussi être responsable de troubles respiratoires aigus. Enfin, il est à noter que des dystonies tardives existent aussi [(P6128697)] tel le syndrome de la tour de Pise (ou Pisa syndrome [(P4115928)] ou pleurothotonus) qui se traduit par une attitude réductible en flexion latérale du rachis avec une tendance à se pencher d’un côté. Il est très invalidant et sous la dépendance de plusieurs facteurs [(P27571158)].
L’akathisie se présente comme une impossibilité à maintenir une position, une envie impérieuse de bouger, une sensation subjective d’agitation interne avec mouvements répétitifs. Les sujets se dandinent, se balancent sur une chaise, croisent et décroisent les jambes, se lèvent et s’assoient de façon incessante. Cette symptomatologie est plus tardive dans les TMIM et apparaît quelques semaines après l’instauration, la modification de posologie (à la hausse ou même la baisse) voire à l’arrêt d’un traitement. De par sa présentation vague et non spécifique de nervosité et d’inconfort, l’akathisie est parfois confondue avec de l’anxiété, de l’agitation voire un syndrome des jambes sans repos. Cette méconnaissance peut conduire à une prescription inappropriée et précipitante du trouble, majorant ainsi son impact délétère. D’ailleurs, sa gravité réside dans son association avec des idées suicidaires, à l’agression et les violences [(P2549018)].
Le parkinsonisme iatrogène conjugue des tremblements, une rigidité et un ralentissement moteur touchant le tronc et les extrémités. L’aspect clinique est celui d’une personne amimique (visage inexpressif), une attitude camptocormique (le dos voûté, les épaules tombantes et la tête vers le bas), un ralentissement de la démarche, des troubles de l’équilibre et une difficulté dans les transferts assis-debout. La présentation peut être partielle.
Les dyskinésies sont plus tardives et se manifestent par des mouvements choréoathétosiques involontaires. Elles touchent moins fréquemment la région du tronc et les extrémités que les muscles de la face et de la bouche. Au niveau bucco-linguo-facial, elles entraînent un mâchonnement, la bouche vide, avec des mouvements d’entrée et de sortie de la langue. Certains auteurs l’ont dénommé le « rabbit syndrome » (métaphore avec le mâchonnement du lapin) [(P5042912)]. Il est typique des dyskinésies tardives liées aux antipsychotiques. Du fait de la forte perturbation physique qu’elles engendrent, les dyskinésies entravent négativement la vie sociale et peuvent occasionner des troubles masticatoires, de déglutition et phonatoires.
Les différents diagnostics associés à un syndrome extrapyramidal sont présentés dans les tableaux 1, 2 et 3 (réf du tableau [(P29661694)][(P33848468)][(P27643900)][(P29729297)][(P28412655)][(P23713084)][(P15397528)][(P22321864)][(P33253627)][(P31779823)][(P29406902)][(P29054587)][(P21626260)][(P33571533)][(P29493999)][(P32832197)]).
===== Épidémiologie et physiopathologie =====
L’épidémiologie des TMIM varie selon la classe thérapeutique, la molécule incriminée, la population, l’âge et le symptôme (au regard de sa sévérité) étudié. Il est, par ailleurs, fort probable, en raison de recommandations et de pratiques hétérogènes, qu’une disparité existe entre différents pays ou continents. Les investigations de pharmacovigilance, avec les biais qu’elles supposent, retrouvent une prévalence de 50 à 60 % dans les hospitalisations en milieu psychiatrique [(P14702266)][(P33244310)]. En Corée, une étude l’établit aux alentours de 15,4 pour 100000 personnes en 2015 en notifiant une augmentation par rapport aux chiffres de 2012. L’incidence quant à elle passe de 7,1 à 13,9 pour 100000 [(P31640652)]. Une enquête germanique réalisée sur des données de pharmacovigilance de 99 hôpitaux psychiatriques entre 2001 et 2016 établit la prévalence des formes iatrogéniques sévères de parkinsonisme à 0,08 %. Parmi ces cas, 35 % recevaient plus d’un médicament potentiellement incriminé et 22 % d’entre eux ont présenté des formes très sévères impliquant une immobilité complète ou des complications majeures [(P31444566)]. En Amérique, dans une étude portant sur 30 années, l’incidence a été évaluée, dans la population générale, à 11,9 % parmi les personnes atteintes de parkinsonisme avec un taux d’incidence annuelle de 3,3 pour 100000 personnes-années. Parmi les étiologies supposées, la iatrogénie est la cinquième cause la plus courante [(P27779780)]. En France, sur 17 années de revue de déclarations de pharmacovigilance, 0,7 % des signalements concernaient une aggravation d’un parkinsonisme ou une apparition de novo. Dans 43,9 % de ces cas, la symptomatologie était jugée comme « sérieuse ». Deux pics de signalements sont survenus : durant les trois premiers mois de traitement et au-delà d’un an (particulièrement pour la prescription d’inhibiteurs calciques) [(P21674626)].
La physiopathologie implique des mécanismes liés aux récepteurs dopaminergiques D2 ou à la baisse de la concentration de dopamine dans les voies nigrostriales et les noyaux gris centraux [(P30027457)][(P28970469)]. Un retentissement sur les canaux ioniques des membranes neuronales est aussi étudié [(P25010262)]. Enfin, l’effet inhibiteur de la sérotonine sur la neurotransmission dopaminergique ou une interaction avec le cytochrome P450 semblent participer aux TMIM [(P29493999)].
===== Échelles d’évaluation clinique et facteurs de risque =====
En raison de la fréquence et de la nature délétère des TMIM, il est essentiel d’assurer un diagnostic précis des syndromes extrapyramidaux atypiques tout en gardant à l’esprit la possible pluralité des étiologies [(P28803444)]. D’autant que les TMIM peuvent être considérés comme de puissants prédicteurs de l’apparition même d’une maladie de Parkinson [(P33647030)]. D’où l’intérêt de les objectiver dans la pratique clinique afin de pouvoir les traiter spécifiquement. Une revue systématique de la littérature publiée en 2010 identifie seize outils d’évaluation. D’après ses conclusions, aucune ne remplit l’ensemble des critères d’une échelle de notation appropriée pour les TMIM. En 2015, une autre revue de la littérature [(P26156860)] suggère l’utilisation de l’Udvalg for Kliniske Undersøgelser Side Effects Rating Scale for Clinicians (UKU-SERS-Clin) [(P11860666)], de la Liverpool University Neuroleptic Side Effect Rating Scale (LUNSERS) [(P15565639)] et de la Glasgow Antipsychotic Side effect Scale (GASS) [(P18541624)] dans l’évaluation des troubles secondaires et spécifiques aux antipsychotiques. Ces trois scores semblent avoir une fiabilité de moyenne à bonne et une validité acceptable. Aucune d’elle n’est traduite et validée en français ou propre à la population âgée (ni gériatrique). Pourtant le vieillissement sensibilise vis-à-vis des TMIM, particulièrement lors de la prescription d’antipsychotique. Le risque, dans ce groupe, de développer ces troubles, est cinq fois supérieur en comparaison à celui de la population générale naïve de ces traitements [(P7598142)].
Les facteurs de risque étudiés incluent le sexe féminin, l’âge, le tabagisme, les antécédents de tremblements, la pathologie prise en charge et le profil des thérapeutiques incriminées [(P33719362)].
===== Thérapeutiques incriminées =====
Il est connu de longue date que plusieurs classes thérapeutiques occasionnent des syndromes extrapyramidaux dont l’expression clinique peut être tardive et la réversibilité, la régression à l’arrêt du traitement, est inconstante [(P4150951)][(P2883366)][(P7597368)].
==== Les antipsychotiques ====
Depuis leur introduction dans la pharmacopée dans les années 1950 avec la chlorpromazine [(P13090744)][(P13155905)], les antipsychotiques sont les thérapeutiques les plus communément citées dans la littérature médicale comme pourvoyeurs de syndromes extrapyramidaux iatrogènes aigus et transitoires ou chroniques et le plus souvent définitifs [(nlp_emc2015)][(P30357723)]. Ils sont observés chez près de 80 % des utilisateurs. Les antipsychotiques atypiques sont réputés pour avoir moins d’effets indésirables extrapyramidaux, bien que cela soit hétérogène au sein de cette classe. La clozapine serait la molécule la moins souvent incriminée au prix d’un risque hématologique supérieur. La quiétapine se situe entre la clozapine et l’olanzapine et pourrait constituer une alternative dans la même classe chez les personnes sujettent aux effets extrapyramidaux [(P19528308)].
La plupart des agents antipsychotiques agissent sur la symptomatologie psychotique en inhibant la transmission dopaminergique dans le système mésocorticolimbique. Leur effet nocif implique le même mécanisme sur les voies nigrostriales ainsi qu’une hypersensibilité à la dopamine (pour les dyskinésies tardives) [(P30027457)]. Leur niveau de toxicité est lié à leur degré d’antagonisme des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT2A. Les antipsychotiques atypiques bloquent les récepteurs 5-HT2A et les récepteurs D2, ce qui pourrait diminuer la fréquence des effets indésirables extrapyramidaux. L’action anticholinergique favoriserait aussi une baisse du risque de développement de TMIM. D’ailleurs, les thérapeutiques anticholinergiques améliorent les TMIM [(P19528308)].
Certains produits aux propriétés antidopaminergiques sont dénommés « neuroleptiques cachés ». Ils sont présents dans plusieurs classes thérapeutiques : antihistaminiques H1 (dérivés de la chlorpromazine), antiémétiques, anti-vertigineux, prokinétiques (dont certains ont été retirés de la pharmacopée française), traitement des bouffées vasomotrices de la ménopause (véralipride - retiré du marché français en 2007) [(P15199676)]. Ils sont eux aussi responsables de TMIM.
==== Les inhibiteurs calciques ====
Les inhibiteurs calciques dérivés des phénothiazines (flunarizine, cinnarizine) présentent une action anti-dopaminergique sur les voies nigrostriales et occasionnent des TMIM lors d’une prescription au long cours. Les troubles régressent partiellement en général à l’arrêt des traitements. Le diltiazem, le vérapamil et l’amlodipine sont plus rarement mis en cause. Les TMIM apparaissent dans les deux premiers mois de traitements et disparaissent avec leur sevrage [(P15199676)].
==== Les antidépresseurs et thymorégulateurs ====
Les antidépresseurs participent aux TMIM avec un niveau différent entre chaque classe, voire entre molécules [(P29901567)]. Un traitement par paroxétine, imipramine, fluoxétine ou clomipramine est associé à un risque plus élevé de TMIM qu’une prescription de citalopram [(P33719362)]. Les antidépresseurs sérotoninergiques sont responsables d’akathisie et de dystonies. La physiopathologie implique un effet inhibiteur de la sérotonine sur la neurotransmission dopaminergique ou une interaction avec le cytochrome P450. Les TMIM apparaissent dans le mois d’instauration ou d’augmentation de la posologie. Le syndrome sérotoninergique est le diagnostic différentiel à évoquer [(P29493999)]. Des TMIM induits par les antidépresseurs tricycliques ont été décrits, ainsi que pour les inhibiteurs de la monoamine-oxydase et la duloxétine [(P33542006)].
La littérature concernant le lithium est plus abondante avec 40 % de tremblements induits par le traitement. Le parkinsonisme y est moins fréquent. L’acide valproïque et son précurseur, le valpromide, dans leurs indications thymorégulatrices comme antiépileptique, sont eux aussi incriminés et favorisent l’apparition d’un parkinsonisme au long cours ou, de façon plus anecdotique, en début de traitement, et ce, même en l’absence de surdosage [(P32724733)]. La rapidité de la réversibilité des symptômes semble dépendre de leur aspect aigu (régression assez rapide) ou chronique (plusieurs mois [(P11201978)]).
==== Les antiépileptiques ====
S’additionnant aux effets indésirables classiques comme les troubles digestifs et neurologiques (sédation, ataxie, tremblements), une forme réversible de parkinsonisme est rapportée dans la littérature [(P32724733)]. La symptomatologie justifie de l’arrêt de la thérapeutique et perdure encore quelques mois après. Le mécanisme physiopathologique impliquerait le blocage des canaux sodique, potassique et calcique à travers la membrane neuronale [(P25010262)].
L’ensemble des traitements potentiellement pourvoyeurs de TMIM est résumé dans le tableau 4 [(P19528308)][(P21674626)][(P30357723)][(P15199676)][(P16297844)][(P33719362)] (refs [(P32390831)][(P32724733)][(P33020406)][(P24169926)][(P12210888)][(P7885347)][(P25941511)][(P28836869)][(P24184050)][(P19205069)][(P3301145)][(P24910980)][(P31494143)]).
===== Différencier le potentiel iatrogénique des entités pathologiques =====
Le diagnostic différentiel du parkinsonisme non médicamenteux et des TMIM fait appel à plusieurs étapes : la première clinique, la seconde paraclinique [(P33681781)].
==== Clinique ====
L’âge moyen à l’apparition des symptômes est plus élevé pour les TMIM en comparaison à la MPI. Les TMIM touchent plus fréquemment les femmes alors que les hommes sont plus susceptibles de présenter une MPI [(P22523509)].
L’histoire de la maladie comprend une revue complète de l’ordonnance et de ses dernières modifications. Cette revue fait état de la prescription d’une ou de plusieurs thérapeutiques imputables. Le délai entre l’instauration ou la modification de posologie est un élément utile à rechercher ainsi que l’amélioration des troubles à l’arrêt ou la diminution des posologies.
Comparativement à l’aspect clinique de la MPI, les TMIM se présentent plutôt comme un parkinsonisme bilatéral, plus volontiers symétrique, avec une bradykinésie et une rigidité plus importantes. Les tremblements typiques au repos sont souvent accompagnés de tremblements posturaux ou d’attitude. Toutefois, leur symétrie et leur type sont peu utiles pour distinguer l’iatrogénèse de la neurodégénérescence. Les dyskinésies bucco-oro-linguales, peu fréquentes dans la MPI, sont plutôt caractéristiques des TMIM. De façon générale, la symptomatologie ne peut, à elle seule, orienter le diagnostic différentiel. En effet, les TMIM sont un puissant prédicteur de la MPI. Ils pourraient correspondre à une sensibilisation accrue en phase préclinique de la pathologie ou pourraient occulter un diagnostic de MPI lorsque les troubles persistent après l’arrêt des traitements incriminés [(P33647030)][(P27853909)].
Autre élément utile à la réflexion, le délai d’apparition des troubles permet de distinguer deux catégories importantes : les atteintes aiguës survenant rapidement après l’instauration ou la modification des thérapeutiques ; et les signes tardifs apparaissant à plus long terme et souvent plus durables malgré la prise en charge.
Le tableau 5 propose une vue synthétique de la séméiologie clinique différentielle (ref [(P19528308)][(P30357723)][(P22250585)]).
==== Paraclinique ====
Les examens paracliniques apportent un niveau de preuve supplémentaire dans cette étape de diagnostic différentiel.
La tomographie par émission monophotonique de positons (TEMP) aux transporteurs présynaptiques de la dopamine (DAT), aussi dénommée DAT-Scan, discerne les TMIM des pathologies neurodégénératives avec une sensibilité et une spécificité élevées, et ce sans nécessiter d’arrêt de traitements. L’absorption de DAT dans le striatum est significativement diminuée chez les patients atteints de MPI, même aux stades précoces de la maladie. Les médicaments provoquant le parkinsonisme, y compris les antipsychotiques, présentent une affinité négligeable pour le DAT, de sorte que l’imagerie peut objectiver une absorption normale même avec des TMIM significatifs [(P24935237)][(P29748111)]. La tomographie par émission de positons (TEP) à la fluorodopa (F18-DOPA) peut aussi contribuer à l’étape du diagnostic, seul [(P30897918)][(P33070528)] ou en association au fluorodéoxyglucose (FDG) [(P33157962)].
L’imagerie par résonance magnétique cérébrale (à champ ultra-élevé) permet d’établir la cartographie de la sensibilité de la substance noire. Dans ce cadre, la perte du signe de la queue d’hirondelle constitue un biomarqueur basé sur l’imagerie pour le diagnostic de MPI. Il correspond à une sensibilité accrue de la pars compacta (une partie de la substance noire) reflétant une augmentation des dépôts de fer dans la MPI. En conséquence, l’impression d’image de la substance noire dorsolatérale, qui est similaire à la queue fendue d’une hirondelle, est perdue dans la MPI [(P29073886)].
Enfin, un ensemble d’explorations paracliniques complémentaires pourront être nécessaires pour le diagnostic de parkinsonisme atypique (se reporter au tableau 1 pour les étiologies).
===== Pronostic et complications =====
Alors que les TMIM régressent généralement de façon spontanée ou sous l’influence de thérapeutiques spécifiques, leur réversibilité est parfois problématique. Les dystonies aiguës, la rhabdomyolyse et les complications précoces comme les chutes ou les pneumopathies par trouble de déglutition constituent la gravité immédiate ou précoce. La « tempête dystonique » est le stéréotype de l’urgence vitale des TMIM hyperkinétique. Elle survient chez les personnes souffrant de dystonie primaire. Elle justifie d’une intervention rapide et d’une admission en unité de soins intensifs. Ses caractéristiques cliniques comprennent la fièvre, la tachycardie, la tachypnée, l’hypertension, la transpiration et l’instabilité autonome, avec une évolution fréquente vers un dysfonctionnement bulbaire avec dysarthrie, dysphagie et insuffisance respiratoire [(P28461905)]. Des formes de dystonies tardives sont décrites dans la littérature avec une persistance sur plusieurs années. De même, alors que l’akathisie aiguë peut se résoudre ou s’améliorer spontanément avec des médicaments appropriés, des études ont rapporté des cas d’akathisie tardive persistant pendant de nombreuses années [(P30475568)].
La dyskinésie tardive perdure également de manière chronique avec un taux de persistance cumulatif aussi élevé que 82 % dans une étude de patients atteints de schizophrénie. Chez la personne âgée, la prévalence varie entre 20 et 50 % [(P30357723)][(P6121548)]. Dans cette même population, le risque diffère selon la génération de l’antipsychotique prescrit. Il est trois plus faibles pour la seconde génération en comparaison à la première avec une persistance à 1 an de 23 % contre 7 % [(P26679687)]. Quoi qu’il en soit, la durée de traitement impacte fortement leur apparition et leur chronicisation.
Le retentissement fonctionnel et psychosocial ainsi que la mortalité liée aux TMIM, bien qu’attendus, semblent peu connus.
Pour conclure sur les complications, il est utile de rappeler que l’auto-diagnostic d’effets indésirables peut conduire à une altération significative de l’observance thérapeutique et, en cascade, à la décompensation d’une pathologie jusqu’alors stable [(P3666712)].
===== Conclusion =====
Les troubles du mouvement induits par les médicaments sont des effets indésirables parfois sévères et pouvant être anticipés, voire prévenus. Ils résultent d’une altération des voies dopaminergiques et se présentent sous quatre formes : les dystonies, l’akathisie, le parkinsonisme iatrogénique et les dyskinésies. En population gériatrique, ils pourraient constituer un facteur prédictif d’évolution vers une maladie de Parkinson idiopathique. Leurs fréquence, retentissement et gravité appellent à une vigilance accrue à l’instauration et lors des modifications de posologies de certaines thérapeutiques. Les antipsychotiques, particulièrement de première génération, sont les molécules les plus souvent incriminées. Entre autres, certains « neuroleptiques cachés », inhibiteurs calciques, antidépresseurs sérotoninergiques et tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, l’acide valproïque, le lithium, des antiarythmiques, anti-infectieux ou anticancéreux sont eux aussi pourvoyeurs de syndrome extrapyramidal iatrogéniques. Le diagnostic différentiel fait appel à l’analyse clinique (bien que celle-ci soit peu discriminante) et à des explorations paracliniques dont le DAT-Scan et le TEP à la fluorodopa. Enfin, leurs réversibilité, pronostic et complications sont variables. Pour conclure, poser un diagnostic précis devant un trouble du mouvement (ou syndrome extrapyramidal) permet d’instaurer une prise en charge spécifique [(P30027457)][(P30357723)][(P23422531)] dont le point central est l’habileté des gériatres à questionner une ordonnance dans son ensemble.
===== Tableau 1 =====
^ Tableau 1 : Répartition des syndromes parkinsoniens [(P29661694)] ^^
| Maladie de Parkinson [(P33848468)] | 80 % |
| Syndromes parkinsoniens atypiques | 15 % |
| Syndromes parkinsoniens secondaires | 5 % |
----
^ Tableau 2 : Les syndromes parkinsoniens atypiques [(P27643900)] ^
| Maladie de Parkinson avec ou sans atteinte cognitive |
| Maladie des Corps de Lewy |
| Paralysie supra-nucléaire progressive |
| Atrophie multi-systématisée |
| Dégénérescence cortico-basale |
| Démence fronto-temporale (inconstant) |
| Maladie de Huntington |
----
^ Tableau 3 : Les syndromes parkinsoniens secondaires [(P29661694)][(P27643900)] ^^
| **Neurovasculaires** | • Accident vasculaire cérébral \\ • Leucoencéphalopathies \\ • Malformations artério-veineuses |
| **Tumorales** | • Lésion carcinologique primitive \\ • Lésion carcinologique secondaire \\ • Lésion bénigne évolutive |
| **Causes multiples** | • Hydrocéphalie à pression normale (présentation atypique) |
| **Génétiques** | • Maladie de Wilson \\ • Hémochromatose |
| **Toxiques** | • MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine) \\ • Pesticides et solvants [(P29729297)][(P28412655)][(P23713084)] \\ • Méthanol \\ • Manganèse |
| **Post-anoxiques** | • Intoxication au monoxyde de carbone \\ • Pendaison \\ • Arrêt cardiorespiratoire |
| **Post-traumatiques** | • Hématome sous-dural chronique \\ • Démence pugilistique (chez les boxeurs) [(P15397528)][(P22321864)] \\ • Traumatisme crânien |
| **Post-infectieuses** | • Post-encéphalitiques \\ • Encéphalite à virus du Nil occidental \\ • Chorée de Sydenham (streptocoques bêta-hémolytique du groupe A) \\ • VIH \\ • Maladie de Creutzfeldt-Jakob \\ • Maladie de Whipple \\ • SARS-CoV-2 (en cours d’exploration) [(P33253627)] |
| **Auto-immunes et paranéoplasiques** [(P31779823)][(P29406902)][(P29054587)] | • Maladies rhumatismales autoimmunes (lupus érythémateux disséminé, syndrome de Sjögren, syndrome des antiphospholipides, polyarthrite rhumatoïde, maladie cœliaque) \\ • Pathologies neurologiques autoimmunes \\ • Syndromes paranéoplasiques |
| **Psychiatriques** | • Atteinte psychotique sans trouble psychoaffectif [(P21626260)] |
| **Iatrogéniques** | • Voir Tableau 4 \\ • Syndrome sérotoninergique [(P33571533)][(P29493999)] \\ • Syndrome malin aux neuroleptiques |
| **Causes rares** | • Chorées héréditaires et acquises [(P32832197)] \\ • Syndrome de Fahr \\ • Cirrhose \\ • Insuffisance rénale |
| **Indéterminées** | • Sans cause dégénérative ou secondaire trouvée |
===== Tableau 4 =====
^ Tableau 4 : Molécules responsables de parkinsonisme d’origine médicamenteuse (adapté de [(P19528308)][(P21674626)][(P30357723)][(P15199676)][(P16297844)]) ^^^
| **Niveau de risque** | **Groupe pharmacologique** | **Molécule(s)** |
| Élevé | Inhibiteurs des récepteurs dopaminergiques D2 | Antipsychotiques typiques : promazine, halopéridol, trifluoperazine, sulpiride [(P32390831)], pimozide, fluphenazine, benpéridol, dropéridol, pipampérone\\ Antipsychotiques atypiques (à doses élevées) : rispéridone, olanzapine |
| ::: | Dépléteurs de la dopamine (classiques) | tétrabénazine, réserpine |
| ::: | Inhibiteur de la synthèse de la dopamine | méthyldopa |
| ::: | Inhibiteurs calciques (canaux P) | flunarizine, cinnarizine |
| Intermédiaire | Inhibiteurs des récepteurs dopaminergiques D2 | Antipsychotiques typiques : chlorpromazine, lévopromazine, cyamémazine, flupentixol, zuclopenthixol\\ Antipsychotiques atypiques : ziprasidone |
| ::: | Inhibiteurs calciques (canaux L) | diltiazem, vérapamil |
| ::: | Antiépileptiques | acide valproïque [(P32724733)], phénytoïne, lévétiracétam |
| ::: | Antiémétique et prokinétiques gastriques | prochlorpérazine, métoclopramide, métopimazine, dompéridone, benzamides substitués |
| ::: | Thymo-régulateurs | lithium |
| Faible | Inhibiteurs des récepteurs dopaminergiques D2 | Antipsychotiques typiques : amisulpride, supiride, sultopride, tiapride\\ Antipsychotiques atypiques : quétiapine, clozapine |
| ::: | Dépléteurs de la dopamine (nouveaux) | deutétrabénazine, valbénazine |
| ::: | Antiarythmiques | amiodarone, procaïne |
| ::: | Immunosuppresseurs | cyclosporine, tacrolimus |
| ::: | Antidépresseurs ISRS | citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline |
| ::: | Antidépresseurs IRSNa | venlafaxine, mirtazapine |
| ::: | Antidépresseurs tricycliques | amitriptyline |
| ::: | Antidépresseurs IMAO | moclobémide, phénelzine |
| ::: | Antidépresseurs autres | mirtazapine, duloxétine [(P33542006)] |
| ::: | Antibactériens | cotrimoxazole, rifampicine |
| ::: | Antiviraux | acyclovir, vidarabine, thérapie antirétroviral |
| ::: | Statines | lovastatine |
| ::: | Antifongiques | amphotéricine B |
| ::: | Hormones | lévothyroxine, médroxyprogestérone, épinéphrine |
| Variable ou non défini | Antiangineux ou antivertigineux | trimétazidine [(P33020406)] |
| ::: | Inhibiteurs calciques | amlodipine [(P24169926)][(P12210888)][(P7885347)] |
| ::: | Antihistaminiques H1 | alimémazine, prométhazine, acéprométhazine, hydroxyzine |
| ::: | Anticancéreux | tamoxifène, thalidomide, 5-FU, doxorubicine, cyclosporine |
| ::: | Autres | psychostimulants (amphétamine, méthamphétamine, cocaïne, cathinone) [(P25941511)] |
| Incertain (voire protecteur) | Inhibiteurs de l’enzyme de conversion | captopril [(P28836869)][(P24184050)][(P19205069)][(P3301145)] |
| ::: | Antihypertenseurs | Inhibiteurs calciques (dihydropyridine)\\ IEC, ARA2 (fortes doses) [(P24910980)] |
| ::: | Autres | dexrazoxane [(P31494143)] |
IMAO : Inhibiteurs de la monoamine-oxydase, ISRS : Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, IRSNa : Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline, IEC : Inhibiteur de l’enzyme de conversion, ARA2 : Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2.
===== Tableau 5 =====
^ Tableau 5 : Sémiologie différentielle du parkinsonisme médicamenteux et de la maladie de Parkinson [(P19528308)][(P30357723)][(P22250585)] ^^^
| **Caractéristiques principales** | **Parkinsonisme iatrogène** | **Maladie de Parkinson** |
| Âge moyen de début (années) | 70 | 60 |
| Symptômes de début | Symétrique | Plutôt asymétrique |
| Début | Aigu ou subaigu | Chronique |
| Évolution sous traitement | Réversible | Progressive |
| Identification d’une molécule responsable | Oui | Non |
| Réponse à l’arrêt du traitement responsable | Variable | Non ou faible |
| Réponse à la lévodopa | Aucune | Excellente |
| Autres caractéristiques | Dyskinésies bucco-oro-lingual | Dyskinésie, akathisie |
| Symptômes non moteurs | Rares | Fréquents |
| Tremblement | Plutôt d’attitude ou d’intention | De repos |
| Sexe | Plus fréquent chez la femme | Plus fréquent chez l’homme |
| Freezing de la démarche | Rare | Fréquent |
~~SOCIAL~~
===== Références =====
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[(nlp_emc2015>Franck N, Fromager F, Thibaut F. Pharmacologie et mode d’action des antipsychotiques. EMC Psychiatrie 2015 ; 12(1) : 1-17.)]
~~REFNOTES~~
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